Das Jahr 2035. Die Erdoberfläche ist entvölkert, nachdem eine Virenkatastrophe im Jahre 1996 nahezu die gesamte Menschheit ausgelöscht hat. Die wenigen Überlebenden haben in einem klaustrophobischen Unterweltsystem Zuflucht gefunden, wo sie hermetisch von der kontaminierten Außenwelt abgeriegelt sind. Nun haben die Tiere die Herrschaft über die verlassenen Städten der Menschen übernommen. Die einzige Hoffnung auf ein besseres Leben besteht darin, einen Boten durch die Zeit zurückzuschicken, damit dieser den Ursprung der Apokalypse feststellen und die Pandemie verhindern kann.

Der Schwerkriminelle James Cole (Bruce Willis), der seit seiner Kindheit unter Flashbacks leidet und stets Bruchstücke einer Schießerei in einem Flughafen sieht, wird ausgewählt, diese Reise zu machen. Zunächst landet er in einer Nervenheilanstalt im Jahr 1990, wo er von dem verrückten Umweltaktivisten und Sohn eines Professors, Jeffrey Goines (Brad Pitt), vor den Anschlägen der "Armee der 12 Monkeys" gewarnt wird. Diese Gruppe, so wird durch eine Ansage auf einem Anrufbeantworter aus dem Jahre 1996 klar, ist für die Katastrophe verantwortlich. Als nächstes taucht Cole kurzzeitig in einem Schützengraben im Ersten Weltkrieg auf, wo er auch sofort von einer Kugel am Bein verwundet wird.

Schließlich kann er selbst ins Jahr 1996 reisen. Dort findet er in der Psychiaterin Dr. Kathryn Railly (Madeleine Stowe), die ihn bereits aus der Nervenheilanstalt kennt, sogar eine Helferin im Wettlauf mit der Zeit ...